不对称合成及其在药物合成中的应用

手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质中的一些手性活性分子虽然从原子组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，它们构成了实物和镜像的关系，和人照镜子一样，也可以比作左右手的关系，所以叫手性分子。在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，两个异构体表现出来的生物活性往往是不同的，甚至是截然相反的。

一．不对称合成的定义

不对称合成（Asymmetricsynthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。

在有机化合物中，化合物分子主要是以彼此相互连接的碳碳键构成骨架。碳原子在成键时，采取了sp3的杂化方式，使得碳原子的四个价键彼此成109度28分，为一正四面体形。正是因为这样的成键特性，导致了他们当中的有些碳原子，虽然其结合的四个基团的种类相同，但却始终无法重合，两者互为镜像，就像我们的左手和右手一样。这样的性质就称之为手性。我们称两种互为镜像的分子为对映异构体。为了得到同一物质中的其中一种手性分子，我们就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。

二．不对称合成的实施

不对称合成常通过三种方法达到合成的目的：利用纯手性物为起始反应物之一；反应物若非手性物，先在反应物中引一个手性中心，再进行合成反应；利用手性试剂、手性溶剂、手性催化剂等促进不对称合成。例如,丙酮酸用硼氢化钠还原成2-羟基丙酸，得到外消旋体。若先在丙酮酸中引入手性胺，变成酰胺后再用硼氢化钠还原，羰基处于手性环境，硼氢化钠从羰基平面两边进攻的机会不相等，就得到不等量的对映体混合物，分离后再水解掉引入的手性胺，就能得到需要的对映异构体含量多的产物。

三．手性药物的应用及市场前景

作为生命活动重要基础的生物大分子,如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60%的比例,它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来,世界手性药物的销售总额也在不断增加,据资料统计,1995年为425亿美元,1997年为900亿美元,2000年已超过1200亿美元[1],2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大,已经引起了学术界和工业界的极大重视,并在国际上兴起手性技术的热潮。

随着人们对手性药物认识的不断深入和不对称合成技术、拆分技术的迅猛发展,手性药物的市场逐年扩大,世界医药领域正兴起一股开发手性药物的热潮。各国政府和各大医药公司、科研机构纷纷投入巨资,在手性药物制剂、手性原材料和手性中间体等领域进行研究开发,抢占世界手性药物市场,并在抗病毒药物、心血管药物、基因工程药物、抗肿瘤药物等方面的研究取得了丰硕成果。

总结：

目前不对称催化合成研究依然处在方兴未艾的发展阶段，许多与手性相关的科学问题还有待解决。相信不对称催化合成将继续成为21世纪有机化学研究的热点，并将进一步拓展到超分子化学和化学生物学的研究中，实现生物催化的人工模拟，并将在高技术领域发挥重要。